Retinopatia wcześniaków

Alicja Barwicka

Pod pojęciem wcześniaka rozumiemy w największym skrócie noworodka urodzonego między 22 a 37 tygodniem ciąży. Przyczyn przedwczesnego przyjścia na świat jest wiele, ale równie wiele może być niepożądanych następstw dotyczących w szczególności niedoboru masy ciała oraz niedorozwoju wielu tkanek i narządów. Jedną z tych nieprawidłowości jest retinopatia wcześniaków (retinopatia neonatorum), zwana też ROP (od Retinopathy of Prematurity), będąca ciężkim uszkodzeniem siatkówki związanym z patologicznym rozplemem naczyniowym. Choroba występuje u 10-15% wcześniaków, a ponieważ może prowadzić do trwałych uszkodzeń narządu wzroku, stanowi (również w Polsce) najczęstszą przyczynę ślepoty u niemowląt i małych dzieci.

Epidemiologia „środowiskowo-gospodarcza”

W większości krajów europejskich, Ameryce Północnej czy Australii ROP występuje coraz częściej, bo i coraz częściej dzięki postępowi dotyczącemu intensywnej opieki neonatologicznej, a także w zakresie ginekologii i położnictwa udaje się zachować przy życiu urodzone przedwcześnie dzieci nawet z bardzo niską (poniżej 1250 g) wagą urodzeniową. W krajach zacofanych gospodarczo, o często bardzo trudnych warunkach bytowych i z niedostatecznym dostępem do opieki medycznej, przypadki zdiagnozowanej retinopatii wcześniaków występują zdecydowane rzadziej z uwagi na wysoką śmiertelność przedwcześnie urodzonych dzieci.

Wewnątrzmaciczny początek

Patogeneza schorzenia nie jest całkowicie poznana, ale zawsze wiąże się z rozwojem ontogenetycznym. Do czwartego miesiąca życia płodowego siatkówka oka człowieka nie jest unaczyniona, a tlen potrzebny do rozwoju otrzymuje drogą dyfuzji z sąsiednich tkanek. W czwartym miesiącu pierwotne komórki mezenchymalne (zwane też wrzecionowatymi) będące prekursorami przyszłych naczyń zaczynają wędrować z tarczy nerwu wzrokowego w kierunku obwodu siatkówki w jej warstwie nerwowej. Proces „udrożnienia” tych pasm komórek skutkuje powstaniem pierwotnych, niedojrzałych naczyń. Część z nich zanika, a pozostałe różnicują się na tętnice i żyły. Część nosowa siatkówki zostaje unaczyniona około 36 tygodnia ciąży, ale skroniowa z racji większej odległości od tarczy nerwu wzrokowego dopiero około 40 tygodnia ciąży, przy czym proces pełnego unaczynienia tej części nie jest zakończony w terminie porodu. Nawet po zakończeniu pełnego unaczynienia siatkówki proces dojrzewania samych naczyń, a zwłaszcza ich różnicującej przebudowy trwa jeszcze kilka miesięcy po urodzeniu. Uważa się, że sukcesywne przesuwanie wrzecionowatych komórek mezenchymy w kierunku obwodu siatkówki jest stymulowane nieznacznym niedotlenieniem nieunaczynionych części przy jednoczesnym zwiększeniu zapotrzebowania na tlen tych już bardziej dojrzałych sektorów tkanki. Wewnątrzmaciczny rozwój siatkówki odbywa się w warunkach względnej hipoksemii, bo gwarantujące bezpieczeństwo procesów rozwojowych ciśnienie parcjalne tlenu we krwi wynosi tylko 30 mmHg. Dla porównania wartość tego wskaźnika dla donoszonego noworodka niezbędna do życia w środowisku powietrza atmosferycznego to już 90-100 mmHg.

Winna nie tylko tlenoterapia

Obecnie obowiązuje pogląd, że najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia retinopatii wcześniaków jest niska masa urodzeniowa, a ryzyko wzrasta odwrotnie proporcjonalnie do urodzeniowej masy ciała i wieku ciążowego. Chociaż ustalono, że jednym z istotnych czynników warunkujących powstanie prawidłowego unaczynienia siatkówki jest odpowiednie ciśnienie parcjalne tlenu we krwi, to badacze nie określili jednoznacznie jego granicznych wartości pozwalających na prawidłowy rozwój naczyń siatkówki. Wszystko zależy od stopnia niedojrzałości tych naczyń i jest uwarunkowane zakresem wcześniactwa. Im bardziej wcześniak jest niedojrzały oraz im niższą ma masę urodzeniową, tym jest większy stopień niedorozwoju naczyń siatkówki i tym bardziej rozległe obszary niedojrzałej, nieunaczynionej tkanki. Niedonoszony noworodek z uwagi na niewydolność mechanizmów termoregulacyjnych przebywa w inkubatorze, gdzie nieunaczyniona siatkówka jest poddawana działaniu tlenu jako nie tylko niezbędnego do życia składnika powietrza atmosferycznego, ale i środka leczniczego. Poziom stężenia tlenu w inkubatorze jest oczywiście ściśle monitorowany, jednak nie jest wykluczone, że negatywny wpływ na siatkówkę ma nie tylko ciśnienie dostarczanego tlenu, ale i długotrwały okres tlenoterapii.

Skutki naczyniopochodne

Podczas podaży tlenu powstają wolne rodniki tlenowe będące aktywnymi czynnikami utleniającymi. W niedojrzałej siatkówce układ antyoksydacyjny jest niewydolny, dlatego przez peroksydację lipidów błon komórkowych dochodzi do cytotoksycznego uszkodzenia komórek śródbłonka nowo powstających naczyń. Wraz z wiekiem wzrasta aktywność czynników antyoksydacyjnych, ale u bardzo niedojrzałych wcześniaków takie zmiany w śródbłonku naczyń może wywołać nawet niewielka hiperoksemia czy normoksemia. Właśnie z uwagi na niedorozwój systemów antyoksydacyjnych u prawie wszystkich dzieci urodzonych przed 28 tygodniem ciąży rozwinie się retinopatia. Zakres zmian chorobowych może być różny, zależnie od obszaru siatkówki, który został prawidłowo unaczyniony przed urodzeniem. Na obwodzie siatkówki powstaje linia demarkacyjna oddzielająca wyraźnie obszar prawidłowo unaczyniony od tego ciągle nieunaczynionego. Jeśli w tej strefie nadal są obecne wrzecionowate komórki mezenchymy, które dzielą się, różnicując prawidłowo na naczynia, to choroba albo ulegnie samoistnej regresji, albo co najmniej dobrze rokuje w zakresie utrzymania dobrego widzenia. W takich przypadkach na dnie oka z czasem zaczynają się pojawiać prawidłowe naczynia przekraczające linię demarkacyjną. Niestety u części wcześniaków na skutek czynników patogennych prawidłowy rozwój naczyń siatkówki ulega zahamowaniu i dalsze unaczynienie obwodowych jej części zostaje głęboko zaburzone. W konsekwencji rozwija się ciężka postać ROP. Zniszczenie śródbłonka naczyń skutkuje wówczas niedotlenieniem siatkówki i wtórnie wzrostem poziomu czynników angiogenicznych prowadzących do powstania nowotwórstwa naczyniowego i proliferacji naczyniowych zlokalizowanych głównie w obszarze pierwotnie nieunaczynionej siatkówki. Rozplemowi nowych, patologicznych naczyń towarzyszy wzrost ilości tkanki łącznej, co doprowadza do powstawania proliferacji szklistkowo-siatkówkowych, wybroczyn, wylewów, przedarć i odwarstwień siatkówki, jaskry wtórnej i wielu innych ciężkich patologii oka dziecka.

Przydatne wytyczne i klasyfikacje

Z uwagi na częstość występowania i możliwe ciężkie następstwa choroby badania nad jej różnymi aspektami prowadzą liczne ośrodki naukowe na całym świecie. Rezultatem jest powstanie międzynarodowej klasyfikacji retinopatii wcześniaczej, która systematyzuje zmiany według kryteriów dotyczących ich umiejscowienia, rozległości i stopnia zaawansowania.

Umiejscowienie zmian na dnie oka określa się w odniesieniu do trzech stref:

• pierwszej – położonej najbardziej centralnie (biegun tylny), obejmującej okrąg o promieniu równym podwójnej odległości tarczy nerwu wzrokowego od dołeczka środkowego,

drugiej – zlokalizowanej w tzw. średnim obwodzie, zajmującej krąg o szerokości równej odległości między granicą strefy pierwszej a rąbkiem zębatym od strony nosowej,

trzeciej – obejmującej sierp pozostały od linii granicy strefy drugiej do rąbka zębatego po stronie skroniowej.

Rozległość zmian określa się według liczby godzin zegarowych na obwodzie dna oka.

Stopień zaawansowania zmian określa się według poniższego schematu.

Stopień zaawansowania zmian Objawy
Stadium I  Widoczna jest biała linia demarkacyjna oddzielająca obszar prawidłowo unaczyniony od nieunaczynionego.
Stadium II Linia demarkacyjna przyjmuje postać szerokiego wału, wyraźnie podwyższonego w stosunku do poziomu siatkówki. Mogą do niego wnikać naczynia siatkówki.
Stadium III W obszarze wału od strony siatkówki unaczynionej powstaje szara proliferacja włóknisto-naczyniowa, stopniowo wzrastająca w kierunku ciała szklistego.
Stadium IV Niecałkowite, trakcyjne odwarstwienie siatkówki, które może nie obejmować obszaru plamki żółtej (stadium IVa), lub ten obszar obejmować (stadium IVb).
Stadium V Całkowite, trakcyjne odwarstwienie siatkówki, które wraz z unaczynionymi masami włóknistymi zostaje przeciągane do przestrzeni pozasoczewkowej (stąd dawna terminologia „włóknisty rozrost pozasoczewkowy”).

Jeśli niezależnie od fazy zaawansowania choroby na dnie oka obserwuje się dodatkowo poszerzenie żył i krętość tętnic w tylnym biegunie, mówimy o „chorobie plus”. Taki stan ma duże znaczenie rokownicze i świadczy o agresywnej, galopującej postaci choroby. Szczególnie niebezpieczna rokowniczo jest choroba progowa (treshold disease), manifestująca się jako stadium III+ w postaci wału pozasiatkówkowej proliferacji włóknisto-naczyniowej z objawem+, który rozciąga się na przestrzeni pięciu sąsiadujących lub ośmiu niesąsiadujących godzin zegarowych zlokalizowanych w strefie pierwszej lub drugiej.

Dzięki wieloośrodkowym pracom nad ROP w większości krajów ustalono obowiązek prawny okulistycznego badania wcześniaków z grup ryzyka określonych przez zespoły ekspertów z dziedziny neonatologii i okulistyki. Dla przykładu w USA na podstawie wyników CRYO-ROP Group badania przesiewowe obejmują wszystkie dzieci:

z urodzeniową masą ciała < 1500 g lub wiekiem ciążowym ≤ 28 tyg.,

z urodzeniową masą ciała < 2000 g, u których badania neonatologiczne wskazują na wysoki stopień ryzyka.

Realizacja tego obowiązku nie jest zadaniem łatwym, zwłaszcza u dzieci urodzonych przed 31 tygodniem życia płodowego z uwagi na niepełną przezierność ośrodków optycznych, aberracje rogówkowe i trudności z uzyskaniem zadowalającego stopnia rozszerzenia źrenicy. W związku z przewidywanym postępem choroby po urodzeniu oraz trudnościami przy badaniu zawsze zalecane są badania kilkakrotne, pierwsze jak najwcześniej po urodzeniu, a następne obejmujące ocenę stanu siatkówki zależnie od progresji choroby przynajmniej w 4, 8 i 12 tygodniu życia oraz po osiągnięciu 12 miesiąca. Dla wykluczenia retinopatii niezbędne są dwa badania, chyba że już w pierwszym stwierdzono całkowite, w pełni zakończone unaczynienie siatkówki.

Co można przewidzieć?

Ponieważ za najważniejszy czynnik ryzyka rozwoju retinopatii wcześniaków uznaje się niedojrzałość dziecka wynikającą z jego bardzo niskiej masy urodzeniowej i niskiego wieku urodzeniowego, to rozwoju ROP można się spodziewać w wielu patologicznych sytuacjach dotyczących zarówno zdrowia ciężarnej (np. niedokrwistość, krwawienia w 2 i 3 trymestrze ciąży, cukrzyca, stany przedrzucawkowe), jak i noworodka (zły stan kliniczny w pierwszej minucie życia po urodzeniu oceniany wg skali Apgar, towarzyszące zaburzenia krążeniowo-oddechowe, zaburzenia w CUN). Tlenoterapia, stosowana przecież dla ratowania życia wcześniaka jest istotnym, chociaż niekoniecznym czynnikiem rozwoju choroby, ale przedłużający się okres jej stosowania ma z pewnością wpływ na stopień zaawansowania choroby, a tym samym na pogorszenie rokowania. W części przypadków w okresie pourodzeniowym dochodzi na szczęście do samoistnej regresji zmian, a na dnie oka pojawiają się prawidłowe naczynia siatkówki przekraczające linię demarkacyjną. Dlatego też systematyczna kontrola okulistyczna jest u dzieci z ROP absolutnie niezbędna.

Trudne leczenie, ostrożne rokowanie

Z uwagi na swój patomechanizm ROP nie jest schorzeniem łatwo poddającym się leczeniu, dążącym do zniszczenia komórek wrzecionowatych, co powinno pozbawić je zdolności do tworzenia i rozplemu patologicznych naczyń siatkówki. Obecnie do koagulacji obszaru nieunaczynionego siatkówki wykorzystuje się najczęściej fotokoagulację laserową, która powoli zastępuje krioterapię, bo jest od niej bardziej bezpieczna i generuje mniej działań niepożądanych. Laseroterapia jest szczególnie przydatna do leczenia zmian w strefie pierwszej, tj. w biegunie tylnym, niedostępnym dla kriosondy.

Stadium I nie wymaga leczenia i dobrze rokuje, ale konieczna jest uważna obserwacja, bo dotychczasowa linia demarkacyjna może się przeistoczyć w wał z potencjalnym wnikaniem do niego naczyń siatkówki. Może też pojawić się objaw+, co zawsze oznacza ryzyko szybkiej progresji choroby (choroba galopująca).

Stadium II także wymaga starannej obserwacji w zakresie oceny ewentualnej progresji zmian.

Stadium III przyjmuje często postać omówionej wyżej choroby progowej (treshold disease), której obecność według badania CRYO-ROP Group stwierdza się w 90% przypadków wcześniaków z ROP urodzonych ok. 33 tygodnia ciąży. Taki stan jest wskazaniem do fotokoagulacji laserowej w ciągu 72 godzin, by nie dopuścić do odwarstwienia siatkówki.

Stadium IV i V wymaga już leczenia chirurgicznego (opierścienienie i / lub witrektomia). Nawet dość dobre anatomiczne wyniki takiego sposobu leczenia, tj. dające przyłożenie siatkówki w tych najcięższych przypadkach są niestety nietrwałe. Nie można zresztą pominąć wielu innych patologii, które towarzyszą ROP i pogarszają rokowanie co do utrzymania użytecznej ostrości wzroku. Zez, małoocze, niezborność, zaćma, ale przede wszystkim wylewy do ciała szklistego, jaskra wtórna czy późne odwarstwienia siatkówki mają zdecydowanie negatywny wpływ na prognozy w zakresie utrzymania widzenia.

Warto też wspomnieć o trudnościach w przeprowadzeniu rozpoznania różnicowego, gdzie np. rodzinna wysiękowa witreoretinopatia (FEVR) daje podobne objawy anomalii naczyniowej w obwodowych sektorach siatkówki, chociaż pacjenci nie są wcześniakami i nie byli poddawani tlenoterapii. Jeśli mamy do czynienia z leucokorią (objaw białej źrenicy), konieczne jest wykluczenie innych przyczyn takiego stanu, a więc przede wszystkim siatkówczaka czy zaćmy wrodzonej.

Retinopatia wcześniaków jest ciężką chorobą oczu, ale dotyczy przecież ciężko chorych dzieci, z niezakończonym prawidłowym rozwojem ontogenetycznym, a tym samym zaburzonym procesem rozwoju wielu innych narządów i tkanek. Dlatego kwalifikacja do rozpoczęcia leczenia i zastosowania metod terapii wymaga zawsze indywidualnego monitorowania stanu ogólnego i przebiegu ROP. Pozwala to na określenie optymalnego okresu dla wdrożenia konkretnej terapii, co jest zależne od stanu ogólnego dziecka oraz fazy i tempa rozwoju retinopatii.

Alicja Barwicka
okulistka

GdL 6_2015