Sposób na Alcybiadesa

Zbigniew Rudzki

Przede mną leży sterta preparatów i papierów – kolejny przypadek przysłany do oceny przez kolegę pracującego po sąsiedzku. Tak się składa, że kolega ów w jakiejś mierze jest i moim uczniem.

Nastolatek z uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych i z powiększoną śledzioną, wszystko to wykryte niedawno temu. Obraz radiologiczny ze zrozumiałych względów budzi podejrzenie nowotworu układu krwiotwórczego i stanowi dobre wskazanie do wycięcia węzła chłonnego, co też uczyniono. Kolega postawił rozpoznanie choroby Castlemana, rzadkiej nienowotworowej jednostki limfoproliferacyjnej (a w zasadzie – grupy jednostek), która może mieć charakter uogólniony. Preparaty z jakichś względów zostały zweryfikowane w jednym z londyńskich uniwersytetów, gdzie inny mój kolega rozpoznał chorobę Rosai-Dorfmana (sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy), rzadkość jeszcze większą, zwłaszcza w postaci wieloogniskowej. Istotnie, pod mikroskopem są miejscami zmiany przypominające i jedną, i drugą.

Tyle że pacjent jest klinicznie ‘zdrowy’.

Żadnych objawów ogólnych, normalna morfologia, ot, tylko te węzły, no i wybadana przez doktorów śledziona. W swych zaś postaciach uogólnionych tak choroba Castlemana, jak i choroba Rosai-Dorfmana praktycznie zawsze wiążą się z obrazem klinicznym przypominającym nieco agresywnego rozsianego chłoniaka – pacjenci są po prostu ewidentnie ‘chorzy’. Mój pacjent otrzymał już rituximab, co zostało podyktowane pierwszym rozpoznaniem; węzły i śledziona zmalały.

Ani dwóch patologów, ani hematolog (którego znam i wielce cenię) jakoś nie za bardzo żachnęli się na nienajlepszą zgodność proponowanych rozpoznań z obrazem klinicznym. Ode mnie oczekiwano raczej rozstrzygnięcia histologii na korzyść jednej z dwóch alternatyw, by zlikwidować nieprzyjemny dysonans diagnostyczny. Typowy półdniowy przypadek; no cóż, przeglądam tę stertę preparatów bez pośpiechu, choć przeczuwając z samej lektury dokumentacji, że chyba jest to COŚ INNEGO (nawiasem mówiąc, uogólnione powiększenie węzłów i spelnomegalia bez braku objawów ogólnych u młodej osoby zdarzają się wyjątkowo i zwykle sugerują jakieś głębokie problemy z układem odpornościowym).

Jakoś za dużo w tym węźle limfocytów T...

Porównuję w kolejnych preparatach ich typy i cóż widzę:

cd348660

CD3 to limfocyty T, w zasadzie wszystkie. Zdecydowana większość z nich powinna wykazywać ekspresję albo CD4 (T-helper), albo CD8 (T-cytotoxic). Innymi słowy, CD4+CD8 ≈ CD3. Tu zaś jakby nie za bardzo. Zlecam powtórzenie barwień w naszym labie – wynik jest ten sam. Limfocytów CD4 i CD8 razem wziętych jest wyraźnie mniej niż tych ujawnionych w odczynie CD3. Oznacza to, że węzeł jest częściowo zajęty przez ‘podwójnie negatywne’ komórki T (CD4-/CD8-). Najczęstsze jednostki chorobowe, w których taki fenotyp się spotyka, to oczywiście chłoniaki, ale pacjent jest ‘zbyt zdrowy’ jak na nieomal każdego chłoniaka T-komorkowego, podejrzane limfocyty T nie wyglądają też jakoś specjalnie jadowicie, nie wykazują innych anomalii immunofenotypu, ogólne elementy architektoniki węzła są zachowane, no i wreszcie – węzły zmniejszyły się po immunoterapii skierowanej przeciw limfocytom B, a nie T...

Zaraz, zaraz...

‘Podwójnie negatywne komórki T’...

Boże drogi – ALPS! Auto-immune Lymphoproliferative Syndrome!???

Nigdy nie widziałem przypadku ALPS ‘w warunkach polowych’; owszem, na kursach i kongresach jak najbardziej, ale to choroba rzadka, do tego zwykle kojarzona z małymi dziećmi; te kongresowe przypadki przedstawiane były przez hematopatologów pediatrycznych (którzy sami stanowią rzadkość)...

Ale jest punkt zaczepienia. Zostawiamy więc na boku ślady pamięciowe i zakorzenione w nich stereotypy, bierzemy się za konkretną literaturę, prace oryginalne, nie rozdziały w podręcznikach czy prace przeglądowe, i czytamy: owszem, rozpoznawana jest głównie u małych dzieci, ale ALPS ma się oczywiście całe życie, bo to choroba wrodzona uwarunkowana genetycznie, i coraz więcej przypadków rozpoznawanych jest u dorosłych. Obraz kliniczny – z rozdźwiękiem między groźnym wieloogniskowym zajęciem układu chłonnego a dobrym stanem ogólnym – pasuje. Co więcej, jest i nader solidne doniesienie na temat zmian histologicznie identycznych z chorobą Rosai-Dorfmana w tej jednostce, spotykanych w całkiem sporym odsetku przypadków; mam je nawet w swoim zbiorze literatury [Am J Surg Pathol 2005;29:903–911], ongiś przeczytane... (hmmm... i nieco zapomniane). W ‘moim’ przypadku zmiany te obejmowały mniej niż 10% wyciętego węzła. Dlaczego kolega się nad tym nie zastanowił?

Kontaktuję się z hematologiem

i proszę o ponowne przejrzenie cytometrii przepływowej krwi, wcześniej opisanej jako nic niewnoszącej do rozpoznania. Po kilku dniach dostaję odpowiedź potwierdzającą obecność ‘diagnostycznej’ populacji podwójnie negatywnych limfocytów T także w krwi. ALPS zaś reaguje na rituximab, dawniej nawet tak tę jednostkę leczono. Badania genetyczne są w toku, lecz kryteria diagnostyczne zespołu są w zasadzie już spełnione. Oczywiście powiadomiłem o mych odkryciach i domysłach obydwu patologów, którzy – with the wisdom of hindsight – zgodzili się z mą interpretacją.

Tego typu scenariusz

– coś niezwykłego i rzadkiego, coś, czego rozpoznanie wymaga momentu olśnienia, ale wcześniejszej krytycznej i spokojnej analizy wszystkich danych, zdarza mi się mniej więcej raz w miesiącu. Ile razy spotykam się z chorobą rzadką i miast ją rozpoznać, popełniam błąd diagnostyczny – nie wiem. Wiem tylko o tych przypadkach, które później z jakichś względów wychodzą na jaw albo dzięki czyimś wysiłkom, albo przez to, że choroba odkrywa nowe karty. Zdarza się to nieczęsto, ale dość regularnie. Z jednym z takich przypadków muszę się właśnie teraz zmierzyć – zdaje się, że dwa lata temu przegapiłem chłoniaka grudkowego w postaci naprawdę bardzo, ale to bardzo podobnej do zapalnie zmienionego węzła chłonnego... Mówi się, że ekspert to ktoś, kto popełnił wszystkie możliwe błędy. Dodałbym jeszcze: i ktoś, kto o tych błędach się dowiedziawszy, czegoś przy okazji się nauczył.

Czy na rozpoznanie choroby rzadkiej* jest zatem niezawodny sposób, jak ów na Alcybiadesa?**

Nie wiem. Przypuszczam jednak, że chyba nie ma.

Czasem jest to szczęśliwy traf

Przypomniany artykuł, podobny przypadek, który gdzieś tam kiedyś już się widziało lub o którym się słyszało. Jakiś jeden punkt zaczepienia. Czasem przeszukanie literatury pod kątem kluczowego znaleziska. Opinia koleżanki, która pomyślała o czymś, co mnie do głowy uparcie przyjść nie chciało. Sytuacja, w której taka diagnoza jest efektem metodycznej analizy danych z eliminacją poszczególnych elementów diagnostyki różnicowej wydaje się wyjątkiem raczej, niż regułą. Bo choroby rzadkie mają to do siebie, że na listę jednostek do różnicowania często nie chcą jakoś z początku trafić. Czasem jednak pomaga podejście typu check list, jak w lotnictwie. Jeśli np. będzie barwić się wszystkie szpiki z cytopeniami w kierunku C-KIT, nieuchronnie rozpozna się także i te przypadki systemowych mastocytoz, które są niewidoczne w tradycyjnych barwieniach rutynowych. Dwa lub trzy rocznie. Bywa wreszcie i tak, że rozpoznanie jest zupełnie oczywiste, ze scenariuszem przypominającym odwiedziny Tyrannosaurus rex w ogródku.

19 gdl 4 2017660

Wątpię natomiast,

by dobrym sposobem na diagnostykę były próby organizowania rozmaitych ‘ośrodków chorób rzadkich’, czyli fizycznie istniejących instytucji, w których miano by rozpoznawać i leczyć ‘wszystkie’ te choroby czy spore ich grupy. Z czysto arytmetycznego punktu widzenia, w zasadzie z definicji, wynika, że nie można posiąść wiedzy specjalistycznej obejmującej szeroki, interdyscyplinarny przekrój tych chorób. Jest ich bowiem obecnie opisanych co najmniej osiem tysięcy, szacunki zaś zawężone li tylko do chorób uwarunkowanych genetycznie wskazują na możliwość istnienia nie mniej niż 15 tysięcy jednostek [Nat Rev Genet 2013;14:681-91]. Nie było zatem, nie ma i nie będzie ‘specjalisty od wszystkich chorób rzadkich’. Oczywiście, taki hipotetyczny ośrodek może zatrudnić specjalistów z wielu dziedzin, najlepiej wybitnych, ale dlaczego nie mieliby oni pracować po prostu ‘u siebie’ – hematolog na hematologii, reumatolog na reumatologii, a patolog w dużym zakładzie patologii? Czy ich czas i umiejętności będą istotnie w takim pandyscyplinarnym ośrodku optymalnie wykorzystane? Jaki odsetek pacjentów trafiających do takiego centrum będzie miał np. problem z zakresu hematologii? Zatem co przez resztę czasu zatrudniony tam hematolog będzie porabiał? Umiejętność rozpoznawania chorób rzadkich buduje się przecież w jakiejś mierze studiując te częstsze, i nabywając zdolności dostrzeżenia czegoś, co jest niezwykłe. Próba stworzenia tego typu placówki skończy się prawdopodobnie tym, że siedzieć w niej będzie – i głównie marnować swój cenny czas – spore grono specjalistów z wielu dziedzin. Nie, chyba nie tędy droga. Jakkolwiek nawet pobieżne przeszukanie internetu wskazuje na to, że choroby rzadkie uwielbiane są przez ludzi zawodowo trudniących się zasiadaniem w komitetach i wydawaniem publicznych pieniędzy na tworzenie pseudoinstytucji i opasłych dokumentów zawierających treści pozorne.

Z kolei doświadczenie wskazuje niezbicie na to,

że ośrodki prowadzące pacjentów z jedną konkretną grupą rzadkich schorzeń sens jak najbardziej mają. W Zjednoczonym Królestwie istnieje np. National Amyloidosis Centre oraz ośrodek zajmujący się pseudomyxoma peritonei; przypadki tam trafiające zbierane są z całego kraju. Ale ktoś wcześniej musiał je rozpoznać albo przynajmniej postawić dobrze udokumentowane podejrzenie. Podobną funkcję pełnić mogą międzynarodowe rejestry poszczególnych jednostek chorobowych i międzyinstytucjonalna współpraca wykorzystująca te rejestry. Ale ponownie – wysiłki te, choć wielce pożyteczne, nie rozwiązują w pełni problemu pierwotnej diagnozy. Będzie ją można oczywiście w takiej instytucji zweryfikować, ale żeby było co zweryfikować, ktoś wstępne rozpoznanie gdzieś będzie musiał postawić.

Wielu z nas na co dzień wspiera swe wysiłki diangostyczne wyszukiwarkami i bazami danych dostępnymi w internecie

Osobiście dość intensywnie używam bazy PubMed, a konkretnie jej funkcji wyszukiwania zaawansowanego (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/advanced) oraz wyszukiwania ‘poziomego’ (funkcja see all, dawniej oznaczana wygodniej jako see all related articles). Rozpoczynając wyszukiwanie, wolę początkowo posługiwać się słowami zawartymi w tytułach artykułów niż słowami kluczowymi. Mam przy tym komfort w postaci dostępu do większości publikacji przez dobrą bibliotekę elektroniczną instytucji, z którą jestem związany. Narzędzia oferowane przez Google raczej nie sprawdzają się w kontekście profesjonalnej diagnostyki medycznej. Pisząc ten artykuł, natknąłem się natomiast na duński otwarty portal FindZebra (http://www.findzebra.com/), który wygląda obiecująco*** i z którego w przyszłości może będę korzystał częściej.

Zmagań z rozpoznaniem rzadkiej choroby nie ułatwia częsty chaos terminologiczny

Gromadząc dane na temat jednego z moich przypadków, zetknąłem się z kombinacją terminów mogącą wzbudzić szacunek u specjalisty z zakresu kombinatoryki, jako że spotykane w literaturze nazwy tej jednostki stanowiły nieomal wszelkie możliwe mieszaniny terminów z grup: (cystic/ hamartomatous)/(diffuse/ generalised/ disseminated/ multiple/ multifocal/ systemic/ multi-systemic/ multi-organ)/(bone/ skeletal/ extra-skeletal/ soft tissue)/ (lymphangiomatosis/ angiomatosis/ haemolymphangiomatosis). Oczywiście w odniesieniu do części terminów, w brytyjskich i amerykańskich wariantach pisowni.

Coraz liczniejsza grupa przypadków chorób rzadkich czy ultrarzadkich podda się zapewne diagnostyce za pomocą brutalnej siły

– przesekwencjonowaniu całego genomu czy przynajmniej egzomu za pomocą metod z zakresu Next Generation Sequencing [Nat Rev Genet 2013;14:681-91, Clin Genet 2015: 88: 313–319]. Każda ludzka zygota gromadzi kilkadziesiąt nowych mutacji, rosnąca zaś wiedza pozwala coraz częściej odróżnić nieszkodliwe polimorfizmy od mutacji potencjalnie odpowiedzialnych za chorobę. Koszt sekwencjonowania całego genomu ciągle maleje i obecnie znajduje się już gdzieś pomiędzy kosztem PET a zwykłej tomografii komputerowej. W ciągu nadchodzącej dekady będzie to już zatem nieomal na pewno metoda rutynowa, także w warunkach krajów o średniej zamożności, takich jak Polska. W zasadzie bariery stojące obecnie na przeszkodzie jej szerszemu wprowadzeniu mają chyba bardziej naturę mentalną i organizacyjną, niż finansową czy stricte techniczną. Na horyzoncie pojawiają się również analogiczne metody pozwalające na profilowanie nie tyle krajobrazu mutacyjnego, ile ekspresji poszczególnych genów, na poziomie mRNA, miRNA i białek, które przypuszczalnie pozwolą na rozpoznanie także tych chorób, u podłoża których nie leżą konkretne mutacje.

Mam głębokie przeczucie,

że należę do ostatniego pokolenia tradycyjnych patologów posługujących się skrawkami tkankowymi, zestawami barwień i mikroskopem.

Ale czy pozostanie wówczas miejsce na doświadczenie diagnostycznej epifanii? Na te chwile, dzięki którym czujemy się też przez moment tak, jakbyśmy właśnie wygrali turniej w swojej ulubionej dyscyplinie sportowej?****

Zbigniew Rudzki
Consultant Histopathologist
Birmingham Heartlands Hospital
Honorary Senior Lecturer
School of Cancer Sciences, University of Birmingham, UK

*Uczeni nie są zgodni co do tego, jak rzadkie muszą być choroby, by na miano ‘choroby rzadkiej’ zasłużyć. Często cytowana definicja europejska to jednostki dotykające mniej niż jedną na 2000 osób, co jak się wydaje bardziej zadowala biurokratów i zawodowych siewców paniki (czyli tzw. dziennikarzy medycznych) niż lekarzy. Definicja amerykańska, sprawiająca wrażenie bardziej pragmatycznej, to < 1:200 000. Choroby niezwykle rzadkie (ultra-rare diseases) dotyczą mniej niż jednej na dwa miliony osób [Isr Med Assoc J 2016 Jun;18:359-63, Genomics Inform 2016;14:42-45].

**Za tytuł dziękuję mojej żonie Natalii. Młodsze Koleżanki i Kolegów, których ominęła możliwość przeczytania tej książki, przepraszam, ale zarazem i zachęcam do nadrobienia braków z zakresu lektury rzadko pamiętanych autorów.

***Wpisanie ‘cd4- cd8- double negative’ w ‘Zebrę’ skutkuje natychmiastowym wyświetleniem ALPS na pierwszym miejscu w stosownym okienku. W wypadku OMIM, ALPS pojawia się na pierwszej stronie, acz u jej dołu. Google sprawuje się tu znacznie gorzej. Zadanie wszystkim wyszukiwarkom kombinacji haseł ‘Rosai-Dorfman Castleman’ wiedzie jednak nieodmiennie na manowce. Omówienie narzędzi internetowych można znaleźć w: Rare Dis 2015;3:e1083145.

****W systemie brytyjskim zmierzenie się z takim przypadkiem daje również pewne wymierne korzyści w postaci możliwości sporządzenia notatki edukacyjnej (reflective note) i rozliczenia jej jako jednego punktu edukacyjnego z pięćdziesięciu wymaganych rocznie. Oto i przykład:

19gdl 4 20172660

GdL 4_2017