AMD część 2

amd14gdl 9 2012150

Leczenie i działania profilaktyczne

Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem

Alicja Barwicka

Jak wspomniałam w pierwszej części artykułu, nadal istnieje spory niedostatek wiedzy w zakresie mechanizmów powstawania AMD, dlatego na znajomość działań profilaktycznych i przede wszystkim na bardziej niż dotychczas skuteczne metody leczenia przyjdzie nam pewnie jeszcze nieco poczekać. Na szczęście intensywne badania trwają i luki w tym zakresie powoli udaje się zapełniać.

Leczenie

AMD to choroba trudna do leczenia. Według aktualnej wiedzy można spowolnić postępujący proces chorobowy, ale nie jest znana metoda wyleczenia.

Leczenie postaci suchej pozostaje nieznane i sprowadza się do postępowania zapobiegającego postępowi choroby i przejścia w postać wysiękową. W tej grupie chorych stosuje się głównie witaminy i karotenoidy
(α i β karoten, luteina, zeaksantyna) jako przeciwutleniacze, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega 3 oraz antocyjany, które uszczelniają śródbłonek naczyń i działają antyagregacyjnie na płytki krwi.

Wyniki wieloośrodkowego badania AREDS (age-related eye disease study), prowadzonego w latach 1992-2001, wykazały korzystny wpływ doustnej suplementacji diety zawierającej antyoksydanty w połączeniu z cynkiem, który bierze udział nie tylko w eliminacji wolnych rodników tlenowych, ale jest również odpowiedzialny za przekształcenie witaminy A w rodopsynę.

Jako podstawę do przygotowania przez przemysł farmaceutyczny konkretnych preparatów mających dostarczać w ściśle określonych wzajemnych proporcjach odpowiednie dzienne dawki powyższych substancji opracowano tzw. formułę AREDS: 500 mg wit. C 400 IU wit. E 15 mg β karotenu 80 mg cynku w postaci tlenku 2 mg miedzi w postaci tlenku miedzi.

Na polskim rynku są dostępne liczne preparaty o składzie mniej lub bardziej zbliżonym do proponowanego w formule AREDS.

Zarówno karotenoidy, jak i antocyjany, dzięki silnym właściwościom antyoksydacyjnym i zdolności do pochłaniania szkodliwego promieniowania w zakresie światła niebieskiego, skutecznie chronią struktury tkankowe dołka środkowego. Ograniczenie dostępu tej części widma do patologicznych złogów lipofuscyny w siatkówce zdecydowanie zmniejsza ich fototoksyczność i ogranicza powstawanie wolnych rodników tlenowych. Luteina, zeaksantyna i powstająca z luteiny mezo-zeaksantyna to najważniejsze karotenoidy występujące w plamce żółtej. Mechanizm działania luteiny jest dość dobrze poznany i sprowadza się do dwóch funkcji:

antyoksydacyjnej, uruchamianej gdy podstawowy system antyoksydacyjny staje się niewydolny wobec zbyt wysokiego poziomu reaktywnych postaci tlenu uszkadzających komórki,

absorpcji dla krótkofalowego promieniowania elektromagnetycznego w zakresie długości fali odpowiadającej barwie niebieskiej.

Należy jednak pamiętać, że wg części badaczy nadmiar betakarotenów w diecie palaczy papierosów może zwiększyć ryzyko zachorowania na raka płuc.

Od dawna uważa się, że długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega 3 zawarte w rybim tłuszczu, podobnie jak barwniki zawarte w plamce żółtej (ksantofile: luteina i zeaksantyna), mają znaczenie przeciwdziałające wystąpieniu AMD. Okazuje się, że fotoreceptory siatkówki zawierają duże ilości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. I to właśnie one są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia ze strony reaktywnych postaci tlenu, gdyż ich budowa ze sprzężonymi wiązaniami podwójnymi może być źródłem atomów wodoru zawierających jeden elektron.

Biorąc to pod uwagę, celem kolejnego wieloletniego i wieloośrodkowego badania AREDS 2 była ocena efektu doustnej suplementacji odpowiednio dużymi dawkami luteiny, zeaksantyny i kwasów omega-3. Obecnie po zakończeniu III fazy badań klinicznych są opracowywane wnioski i wytyczne, ale pierwsze wyniki wskazują na zasadność zwiększenia zawartości tych substancji w codziennej diecie.

000006200

Rynek farmaceutyczny oferuje szeroki wybór preparatów SPOWALNIAJĄCYCH POSTĘPUJACY PROCES CHOROBOWY zawierających przeciwutleniacze, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega 3, karotenoidy i antocyjany.

Jednocześnie trwają prace nad opracowaniem metod farmakologicznych LECZENIA suchej postaci AMD.

Jedną z nich jest próba opracowania kropli do oczu o działaniu antyoksydacyjnym, które mogłyby znaleźć zastosowanie w leczeniu suchej postaci AMD. Badanie obejmuje grupę ochotników z zanikiem geograficznym, a obserwacja jest zaplanowana na okres dwóch lat. Nadzieje wiąże się ponadto z udowodnionym już działaniem niektórych czynników neurotropowych hamujących śmierć komórek fotoreceptorów w procesie zwyrodnienia siatkówki. Jednym z nich jest rzęskowy czynnik neurotropowy, który w badaniach na modelach indukowanego zwyrodnienia obwodowego siatkówki okazał się skuteczny w ograniczeniu ubytków widzenia spowodowanych utratą fotoreceptorów.

II faza badań klinicznych prowadzonych wieloośrodkowo w zakresie oceny skuteczności pochodnej kwasu retinojowego (zmniejsza akumulację lipofuscyny, przez co powinien spowalniać progresję zmian) w leczeniu zaniku geograficznego AMD także napawa ostrożnym optymizmem.

Leczenie postaci wysiękowej to ciągle terapia objawowa, musi więc trwać do końca życia. Ponieważ żadna z dotychczas stosowanych metod nie jest doskonała, ciągle poszukuje się nowych, bardziej skutecznych sposobów postępowania. Szczególne znaczenie mają wskazówki oparte na dużych randomizowanych badaniach klinicznych.

Obecnie uznanymi metodami leczenia wysiękowej postaci AMD są: fotokoagulacja laserowa, terapia fotodynamiczna, iniekcje doszklistkowe inhibitorów anty-VEGF oraz terapie łączone w zakresie zatwierdzonych metod. Praktykowane jest podawanie doszklistkowe również innych leków, radioterapia oraz chirurgia podsiatkówkowa.

Oczywiście wskazania do zastosowania konkretnej metody leczenia są jak w każdym innym przypadku ustalane indywidualnie, zależnie od stanu miejscowego i ogólnego pacjenta. Najważniejsze kryterium diagnostyczne w stanie miejscowym to ostrość wzroku oraz lokalizacja i wielkość błony neowaskularnej, precyzyjnie określone w angiografii fluoresceinowej.

Fotokoagulacja laserowa to termiczna ablacja błony neowaskularnej położonej w szczególności zewnątrzdołkowo. W miejscu działania energii laserowej dochodzi do martwicy zarówno samej błony, jak i wszystkich przylegających zewnętrznych struktur siatkówki i wewnętrznych naczyniówki, więc w miejscu interwencji tworzy się mroczek bezwzględny. Dlatego po laseroterapii trudno się spodziewać istotnej poprawy ostrości widzenia. Niestety metoda nie zapobiega także nawrotowemu tworzeniu się kolejnych błon neowaskularnych.

Pewną odmiana laseroterapii jest przezźreniczna termoterapia. Stosuje się tu dużo dłuższe czasy naświetlania laserem o niskiej energii, przy czym dość trudno ustalić indywidualnie dawkę światła z powodu osobniczych różnic w wysyceniu barwnikiem nabłonka barwnikowego siatkówki. Wyniki prowadzonych badań klinicznych nie dały dotychczas jednoznacznej odpowiedzi, w jakiej mierze metoda jest skuteczna.

Terapia fotodynamiczna to dwuetapowa procedura sprowadzająca się do działań destrukcyjnych wobec śródbłonka patologicznych naczyń, przez co dochodzi do ich zamknięcia.

W pierwszym etapie pacjent otrzymuje dożylnie środek fotoaktywny (werteporfinę). Jest to lipofilny barwnik, który w osoczu łączy się z lipoproteinami LDL o niskiej gęstości. Ponieważ receptory lipoprotein LDL stwierdzono w dużej liczbie w podsiatkówkowych błonach neowaskularnych, więc także tam koncentruje się werteporfina. Lek ten po kumulacji w naczyniach zostaje w II etapie „wzbudzony” poprzez naświetlenie laserem diodowym. Wyzwolone w wyniku powstałej reakcji fotochemicznej wolne rodniki tlenowe niszczą nowo powstałe patologiczne naczynia.

Iniekcje doszklistkowe inhibitorów anty-VEGF to najczęściej obecnie stosowana forma leczenia wysiękowej postaci AMD. Jest to terapia w miarę bezpieczna, a powikłania będące wynikiem formy podania leku (np. wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, zaćma, zapalenie wnętrza gałki ocznej) występują jedynie w bardzo niewielkim odsetku (≤1%) i najczęściej poddają się leczeniu. U podstawy wprowadzenia do terapii inhibitorów angiogenezy leży odkrycie, że w patologiach siatkówki wiążących się z jej niedotlenieniem w nabłonku barwnikowym następuje wydzielanie tzw. śródbłonkowego czynnika wzrostu VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), czyli grupy białek biorących udział w angiogenezie. Czynnik ten udało się wyizolować z błon neowaskularnych u pacjentów z wysiękowym AMD, zaczęto go więc traktować jako ważny wczesny sygnał stymulacji angiogenezy, a w konsekwencji rozwoju błon neowaskularnych. W iniekcjach doszklistkowych podawane są obecnie:

Pegaptanib sodu (Macugen) – aptamer blokujący selektywnie izoformę 165 VEGF. Iniekcje muszą być powtarzane co 6 tygodni, gdyż preparat jest w gałce ocznej rozkładany przez enzymy lityczne (nukleazy). Macugen jest zatwierdzony do stosowania w wysiękowej postaci AMD w USA oraz na terenie Unii Europejskiej. Skuteczność i bezpieczeństwo działania preparatu oceniono w dwuletnim badaniu VISION, ale ocena porównawcza w stosunku do wyników terapii fotodynamicznej prowadzona jest nadal. Dwuletnia obserwacja dowiodła, że leczenie pozwoliło przede wszystkim uzyskać stabilizację ostrości wzroku, w niewielkim zaś procencie (6% osób leczonych) udało się uzyskać poprawę widzenia.

Ranibizumab (Lucentis) – jest nieselektywnym inhibitorem wielu izoform naczyniowo-śródbłonkowych czynników wzrostu VEGF, przez co hamuje wzrost błon neowaskularnych. Cząsteczka preparatu to fragment rekombinowanego monoklonalnego przeciwciała, o krótkim czasie półtrwania w ciele szklistym (2-4 dni), dzięki czemu lek wykazuje duże bezpieczeństwo ogólnoustrojowe. Lek jest zarejestrowany do leczenia wszystkich form (zależnych od lokalizacji błon neowaskularnych) wysiękowej postaci AMD, a ocena skuteczności i bezpieczeństwa oparta jest na wieloośrodkowych randomizowanych badaniach klinicznych (MARINA, ANCHOR, PIER, SAILOR, EXCITE, SUSTAIN). Terapia obejmuje trzy pierwsze iniekcje w odstępach comiesięcznych, a następnie zależnie od wyniku comiesięcznych badań kontrolnych, terapia podtrzymująca jest kontynuowana stosownie do indywidualnych potrzeb chorego. Według różnych badań leczenie Lucentisem przynosi stabilizację widzenia u około 90%, a poprawę ostrości wzroku u około 30% chorych.

Bewacizumab (Avastin), który jest zarejestrowany jako lek wspomagający leczenie nowotworów okrężnicy, a do leczenia wysiękowej postaci AMD nie został zarejestrowany w żadnym kraju na świecie, z uwagi na zdecydowanie niższy koszt uzyskania dawki do iniekcji doszklistkowej jest podawany w niektórych ośrodkach mimo wątpliwości etyczno-prawnych. Jego doszklistkowe stosowanie ma więc charakter wyłącznie eksperymentu medycznego.

Politerapia, czyli terapie łączone pozwalają zmniejszyć częstość iniekcji, przy utrzymaniu pożądanego efektu terapeutycznego. Dotychczasowa obserwacja dotycząca zastosowania terapii fotodynamicznej, do której dołączono iniekcje Macugenu lub Lucentisu wskazuje, że jest to droga bezpieczna i efektywna, w niektórych formach wysiękowego AMD. Prowadzone badania kliniczne MONT BLANC i DENALI nie objęły jeszcze wszystkich form lokalizacji błon neowaskularnych, dlatego ostateczne wyniki i wnioski nie są jeszcze znane. Jednak zakończone badania FOCUS i PROTECT jednoznacznie potwierdzają, że politerapia skraca czas leczenia i obniża jego koszt.

Biorąc pod uwagę czynnik zapalny w patogenezie wysiękowej postaci AMD, w leczeniu stosowano również steroidy. Octan triamcynolonu o działaniu antyangiogennym podawany samodzielnie powodował stabilizację ostrości widzenia, ale obecnie uważa się, że większą skuteczność wykazuje w połączeniu z terapią fotodynamiczną. Trzeba jednak pamiętać o znacząco wyższej statystycznie możliwości wystąpienia działań ubocznych sterydoterapii (jaskra i zaćma), co ogranicza ten typ leczenia. Dlatego opracowano nową grupę steroidów o minimalnej aktywności gluko- i mineralokortykoidowej. Zmniejszają one ryzyko wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego i rozwoju zaćmy, ale nie udowodniono w prowadzonych dotychczas badaniach, by skutecznie poprawiały ostrość widzenia.

W leczeniu wysiękowej postaci AMD stosowana bywa radioterapia, polegająca na niszczeniu błon neowaskularnych powtarzalnym naświetlaniem promieniowaniem jonizującym. Nie ma jednak dowodów, by poza stabilizacją ostrości widzenia uzyskano bardziej zachęcające wyniki. Trwają kolejne badania kliniczne oceniające system aplikacji brachyterapii Stront 90, jednak podobnie jak w terapii sterydowej wskazuje się na zalety terapii łączonej (radioterapia w połączeniu z doszklistkowymi iniekcjami Lucentisu).

Pewne nadzieje wiąże się z nowymi lekami antyangiogennymi, między innymi z tzw. pułapką VEGF (VEGF trap). Jest to cząsteczka białka działająca jako tzw. ślepy receptor, który łącząc się, neutralizuje wszystkie egzogenne izoformy VEGF. I faza randomizowanych wieloośrodkowych badań potwierdza (zależnie od stosowanych dawek) zmniejszenie grubości siatkówki u chorych z wysiękową postacią AMD. Badania dotyczące oceny skuteczności i bezpieczeństwa VEGF trap (CLEAR-IT) trwają.

Najbardziej jednak obiecujące wydają się terapie niedalekiej (jak się przypuszcza) przyszłości, które nie tyle niszczą powstałe już struktury patologiczne, co nie dopuszczają do ich powstania. Potrafimy już wpływać na procesy zachodzące na poziomie molekularnym, włącznie z produkcją RNA, i tak kontrolować ekspresję swoistych białek, aby zatrzymać produkcję VEGF.

Działania profilaktyczne

Działania profilaktyczne sprowadzają się do zmiany stylu życia, polegającej na absolutnym zaprzestaniu palenia, wdrożeniu regularnej aktywności fizycznej, unikaniu nadmiernej ekspozycji na słońce i przede wszystkim na stosowaniu zdrowej, zbilansowanej diety bogatej w warzywa, owoce oraz ryby morskie. W diecie powinny być uwzględnione w szczególności:

karotenoidy (luteina i zeaksantyna) – zawierają je przede wszystkim zielone, żółte i pomarańczowe warzywa: brokuły, jarmuż, szpinak, kapusta włoska, kapusta biała, brukselka, natka pietruszki, sałata, groszek zielony, dynia, papryka zielona i żółta, ogórek, pomidory, zielone oliwki i marchew;

witamina E – występuje w oleju słonecznikowym, sojowym, margarynie, zarodkach pszennych, awokado, orzechach (włoskie, laskowe i pistacjowe), pestkach słonecznika i migdałach;

witamina C – źródłem jest kapusta biała, papryka czerwona i zielona, natka pietruszki, pomidory, liście szpinaku, kalafior, brukselka, ziemniaki, grejpfrut, kiwi, czarna porzeczka, maliny, truskawki, jabłka, pomarańcze, cytryny, mandarynki;

kwasy omega 3 – znajdziemy w tuńczyku, łososiu atlantyckim, śledziach, makreli, sardynkach, halibucie, soli, dorszu i krewetkach;

cynk – występuje w otrębach, zarodkach i kiełkach ziaren zbóż, grzybach, a także w rybach morskich (jak wyżej, ale głównie w śledziach);

selen – którego źródłem są ryby i owoce morza, mąka z pełnego ziarna, mięso, kukurydza i warzywa strączkowe.

amd17gdl 9 2012660

Badania nad istotą uszkodzeń i leczeniem AMD, ale też nad eliminowaniem wielu innych skutków procesów starzenia się organizmu trwają i miejmy nadzieję, że wkrótce przyniosą skuteczne rozwiązania.

Tymczasem trzeba promować poznane dotychczas metody profilaktyki, zwłaszcza, że ich pozytywne efekty dają się zauważyć w prewencji nie tylko AMD, ale i wielu innych chorób, w szczególności metabolicznych i w zakresie układu krążenia.

Tekst i zdjęcia
Alicja Barwicka
specjalista chorób oczu, dr n. med.

Piśmiennictwo u autorki.

GdL 9_2012